Son incarcération au QHS (Quartier de Haute Sécurité) de la prison de la Santé est à l'origine d'un véhément combat qu'il entend mener afin de les faire supprimer (conditions de détention dégradante et inhumaine). Il parvient néanmoins à s'en évader le 8 mai 1978 accompagné de François Besse et de Carman Rives (ce dernier sera abattu par la ronde). Les conditions de son évasion restent à ce jour non élucidées mais il paraît évident que Mesrine aurait bénéficié d'une aide interne.
Il braque le casino de Deauville peu de temps après avec son compagnon de cavale, François Besse. Le braquage tourne mal mais les deux évadés parviennent à s'enfuir. Il continue les braquages (Société Générale de Drancy) tandis que la police fait montre d'impuissance à le localiser. Mesrine nargue les autorités en donnant des interviews à des journalistes. Le 10 novembre 1978, Mesrine essaie d'enlever le juge Petit (celui qui l'avait condamné à 20 ans de prison en 1977) mais l'opération est un échec, il parvient néanmoins à s'enfuir. Le 21 juin 1976, il enlève le milliardaire Henri Lelièvre et obtient une rançon de 6 millions de francs.
En septembre 1979, Mesrine tend un guet-apens au journaliste de Minute Jacques Tillier et le blesse gravement par balle. Le commissaire Broussard finit par repérer l'appartement du truand rue Bélliard, dans le 18ème arrondissement de Paris, fin octobre 1979. Au volant de sa voiture, il est encerclé par Broussard et ses hommes de la BRB(Briguade de répression du banditisme) le 2 novembre 1979 Porte de Clignancourt. Le camion bâché qui s'était immiscé devant son véhicule dissimulait des tireurs qui ouvrirent le feu. Sa mort est un premier cas de remise en cause de la légitime défense vis-à-vis de la police, qui aurait ouvert le feu délibérément et sans mise en garde. Il est enterré au cimetière Nord de Clichy-la-Garenne, la ville qui le vit naître.
